本網(wǎng)訊 近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳超課題組在精神障礙的遺傳解析和疾病機制領(lǐng)域取得系列進展：在《自然通訊》（Nature Communications）、《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）、《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）以及中國頂級生物信息學(xué)期刊《基因組、蛋白組與生物信息學(xué)》（Genomics, Proteomics & Bioinformatics）上發(fā)表4篇高水平論文。研究團隊從靜態(tài)遺傳到動態(tài)環(huán)境、從群體風險到精準亞型，勾勒出精神障礙遺傳解析的完整圖景。
團隊在《自然通訊》發(fā)表的《常見變異對腦內(nèi)基因表達的影響--從RNA到蛋白質(zhì)再到精神分裂癥風險》（Impact of common variants on brain gene expression from RNA to protein to schizophrenia risk）一文中，系統(tǒng)解析了遺傳變異在轉(zhuǎn)錄、翻譯到蛋白質(zhì)各層面的調(diào)控效應(yīng)，并首次在人腦中展示了其沿“中心法則”傳遞過程的逐級衰減模式。研究發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的遺傳調(diào)控并不局限于轉(zhuǎn)錄層面，而在多組學(xué)層面呈現(xiàn)出不同的調(diào)控路徑，為理解精神分裂癥的分子機制提供了全新的視角。
團隊在《分子精神病學(xué)》上發(fā)表的《精神病性障礙生物分型的遺傳學(xué)分析:共享的祖先校正多基因風險與獨特的基因組關(guān)聯(lián)》（Genetic analysis of psychosis Biotypes: shared Ancestry-adjusted polygenic risk and unique genomic associations）一文中，研究基于B-SNIP（雙相情感障礙-精神分裂癥中間表型網(wǎng)絡(luò)）項目2505例跨人群樣本，建立祖先校正多基因風險評分框架，發(fā)現(xiàn)三大精神病性生物亞型共享的疾病遺傳背景，并且保留各自獨特的分子表型信號。同時，研究團隊尋找與這三類精神病性障礙生物亞型有潛在因果關(guān)系的基因，揭示了生物亞型分類在發(fā)現(xiàn)疾病風險基因的潛力，為個體化診療奠定遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
團隊在《生物精神病學(xué)》發(fā)表的《應(yīng)答數(shù)量性狀位點揭示疾病中的基因——環(huán)境交互作用》（Response Quantitative Trait Loci Unveiling Gene-Environment Interactions in Diseases）的評述論文中，提出了“反應(yīng)性數(shù)量性狀位點（reQTL）”框架：在傳統(tǒng)的表達數(shù)量性狀位點（eQTL）僅檢測基線表達的基礎(chǔ)上，加入激素、藥物、感染等環(huán)境刺激，捕捉基因型——環(huán)境交互下才顯現(xiàn)的動態(tài)調(diào)控信號。通過匯總多項reQTL研究，發(fā)現(xiàn)部分GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)分析）信號在受激狀態(tài)下才與分子表型共定位，而基線eQTL無法檢出，提示相關(guān)環(huán)境刺激是揭示精神分裂癥等復(fù)雜疾病隱藏遺傳機制的關(guān)鍵“環(huán)境開關(guān)”。文章為精神病精準醫(yī)學(xué)提供可復(fù)制的“環(huán)境-基因”動態(tài)評估范式。
在《基因組、蛋白組與生物信息學(xué)》在線發(fā)表的《單細胞/單核RNA測序數(shù)據(jù)中基因表達定量測量的精準性與準確性》（Precision and Accuracy in Quantitative Measurement of Gene Expression from Single-cell/nucleus RNA Sequencing Data）一文中，團隊通過整合23套高質(zhì)量sc/snRNA-seq數(shù)據(jù)（>360萬細胞），首次系統(tǒng)量化單細胞基因表達的精度與準確度，并建立可落地的實驗與質(zhì)控標準：研究提出“500細胞/類型/個體+ RIN ≥ 7 +信噪比閾值”的硬性質(zhì)控標準，并發(fā)布開源工具VICE，通過輸入細胞數(shù)、效應(yīng)值與噪聲即可估算差異表達真陽性率，為實驗設(shè)計提供實時反饋。研究呼吁期刊與基金將CV/SNR質(zhì)控納入審稿與數(shù)據(jù)提交要求，以遏制在單細胞領(lǐng)域因樣本量不足等導(dǎo)致的假陽性結(jié)果過高的現(xiàn)象。
以上工作均得到國家重點研發(fā)計劃、基金委優(yōu)秀青年基金和面上基金項目的支持。
（一審：趙云逸 二審：鄧皓迪 三審：韓艷）
